被称为革命性突破！心肾相连类器官引领生物医学研究新纪元

 

2024年2月27日，韩国研究者们在期刊Apl Bioengineering（IF:5.9998）发表了一篇题为“Revolutionizing biomedical research: The imperative need for heart-kidney-connected organoids”的观点文章。

该文指出心脏-肾脏相连的类器官模型可更准确地模拟体内条件，揭示两器官间的复杂关系，尤其在心脏肾脏综合症中，为药物研发和疾病理解提供新途径，减少动物模型需求，推动生物医学研究进步。

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研究背景

Background

类器官研究的紧迫性也源于对个性化医疗的追求。类器官可以从患者来源的细胞，包括诱导多能干细胞（iPSCs）中培育，为个性化药物反应研究和最有效治疗筛选提供模型。这种个性化方法对于罕见疾病尤为有前景，因为患者特异性模型可能是探索疾病机制和测试新治疗的唯一途径。此外，复杂、影响多个器官系统的慢性疾病，如糖尿病和心血管疾病日益普遍，需要使用类器官来理解健康状态和疾病状态下不同组织的相互作用。因此，迫切需要像类器官这样的创新模型来准确模拟这些条件，从而为新治疗和潜在治愈方法指明路径。

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主要结果

Results

一、心脏与肾脏之间的关键相互作用

首先，心脏和肾脏在维持整体健康中的紧密关系，以及它们相互依赖的生理功能。心脏负责泵送血液，而肾脏负责清除血液废物和调节体液平衡。这种复杂的关系意味着一个器官的功能障碍可能影响另一个。同时，作者强调了研究这两个器官时应将它们视为一个整体，以更好地理解相关疾病，如心脏肾脏综合症。通过建立心脏-肾脏连接体细胞模型，研究人员可以深入了解这两个器官的相互作用，并推动药物发现工作。

二、心脏-肾脏连接类器官新领域研究

其次，心肾相连类器官的概念是生物医学研究的新前沿，旨在彻底改变人类对这两个重要器官之间复杂相互作用的理解。类器官研究为探索人体器官生理学和病理学提供了一种革命性的方法，通过利用患者特定细胞（如iPSCs）创建了个性化模型。这些个性化模型对罕见病和复杂慢性疾病（如糖尿病和心血管疾病）尤其具有前景，类器官能够揭示健康状态和疾病状态下不同组织之间的相互作用，为新的治疗方法和潜在治愈手段铺平道路。

心肾相连类器官作为动态和微缩的器官模型，与它们在体内的对应物在细胞分化、空间定位和功能特性上紧密对应。通过物理连接和排列这些类器官以反映它们在体内的生理邻近性，研究人员可以调查先前难以触及或理解的心脏与肾脏之间的微妙相互作用。这些相互连接的模型为研究共享细胞通路、揭示调控机制和阐明影响两个器官健康与疾病的分子级联反应提供了独特平台。

此外，与传统动物模型相比，心肾相连类器官具有更准确地预测人体对药物和疾病反应的潜力，提高了研究成果从实验室到临床应用的转化能力。通过在类器官科学中使用人类来源的组织和先进技术（如iPSCs），研究人员可以负责任和道德地开发这些集成系统，最终惠及全球患者。

表1 心脏和肾脏之间复杂的相互作用，强调它们的主要功能、对平衡的贡献以及在功能障碍的情况下对另一个器官的潜在影响。

图1 心肾相互作用示意图。

三、改进交互的先进技术

增强心肾相连类器官互动的先进技术，强调需要复杂方法论来模拟这些器官间的复杂相互作用。传统的共培养系统有局限性，因此研究人员正在探索更先进的共培养方法，以建立更生理相关的类器官交流，提高体外模型在研究器官关系和疾病机制方面的相关性。

A.先进的共培养方法：促进类器官交流

先进共培养方法在促进类器官间通信方面发挥关键作用，特别是在心肾相连类器官的背景下。传统共培养系统虽有价值，但可能无法全面捕捉调节器官功能的复杂反馈机制和信号通路。因此，研究人员正在探索创新方法来增强类器官交流，并创建跟生理相关的环境，以研究复杂的器官间关系和疾病机制。旨在弥补传统共培养系统与体内器官间复杂交互之间的差距。通过设计使心脏和肾脏类器官不仅共存，而且积极参与相互信号传递的技术，研究人员可以更好地复制活体中观察到的动态相互作用。

通过这些尖端的共培养方法，科学家们可以在心肾相连类器官之间建立更现实的生物化学信号和生理线交流。类器官间增强的交流允许更深入地了解心脏和肾脏如何相互作用、对刺激作出反应以及在健康和疾病状态下相互影响。

B.微流控平台：模拟生理血流

微流体平台已成为模拟类器官间生理血流动力学的革命性工具，尤其在心肾相连类器官的背景下。这些高级设备旨在复制人体器官间自然的复杂循环连接，与传统静态培养相比，提供更具代表性的环境。

通过微工程化这些系统，研究人员可以在受控的实验室环境中模拟心脏和肾脏等器官之间的循环连接。例如，“心脏-肾脏芯片”设备包含用于容纳心脏和肾脏类器官培养物的微室或通道。这些通道通过微型泵和阀门相互连接，控制它们之间培养液的流动，模拟心脏产生的脉动血流。

在这种微流体设置中，心脏类器官受到由微流体泵产生的机械力的影响，这些泵被编程为模仿心脏的节律性跳动。这种机械刺激影响心脏组织的成熟和功能。另一方面，肾脏类器官接收来自心脏类器官的条件培养液，其中包含信号分子、代谢副产品和氧水平，这些水平反映了心脏循环后血液中的相应水平。

研究人员可以操纵微流体设备内的流速来模拟各种生理和病理条件，如高血压或心力衰竭，并观察对类器官功能的相应影响。在这些平台上集成传感器可以实时监测微环境的变化，为类器官对刺激或干预的即时反馈提供信息。

C.三维（3D）生物打印技术：实现解剖和功能的逼真性

三维（3D）生物打印技术显著推动了组织工程领域的发展，能够精确构建具有解剖和功能特性的复杂多细胞结构。该技术利用计算机辅助设计逐层沉积细胞和支撑生物材料，创造出紧密模拟人体器官自然结构的组织构建物。

在创建心肾相连类器官方面，3D生物打印因其能够复制这些器官的解剖复杂性和功能特点而脱颖而出。科学家们从MRI或CT扫描等成像数据中获取器官的详细蓝图，设计包含心肌纤维、血管、心脏瓣膜结构和肾小体结构复杂排列的3D模型。使用专门设计的生物打印机处理生物材料，研究人员可以精确沉积多种类型的细胞和水凝胶，作为支持和滋养细胞的支架。这些生物墨水的选择基于其生物相容性和促进细胞生长和分化的特性，确保组织的存活和功能。

对于类器官的3D生物打印，创建类似血管的结构是关键之一。这些结构对于向类器官内所有细胞输送营养物质和氧气至关重要，尤其是随着结构尺寸的增加。例如，可以打印模拟冠状动脉循环的微血管网络于心脏中，而在肾脏中，则可以复制为肾小体提供养分的复杂血管网络。

打印出的组织随后在生物反应器中培养以使其成熟，从而使细胞执行其特定功能。这项技术为创建个性化的心肾相连类器官模型提供了巨大的希望，使研究人员能够研究疾病机制、测试药物，并有可能为个体患者定制用于移植的组织。

D.实时监测和反馈机制：捕获类器官的实时动态

在心脏-肾脏类器官研究中，监测和反馈机制利用生物传感器和成像技术来追踪类器官的实时动态，如心脏搏动和肾脏过滤功能。这些系统提供了关于类器官功能和相互作用的连续数据，对于理解器官之间的相互作用至关重要。微流体平台根据类器官的活动调整营养物质的输送，模拟自然的血流响应。

表2 模拟心脏和肾脏的类器官结合起来的创新技术和潜在益处。

图2 模拟心脏和肾脏的类器官组合技术图解。

四、药物发现的广泛应用和未来

A.推动多器官疾病研究：心肾相连类器官的核心作用

心肾相连类器官在推进复杂多器官疾病理解方面发挥关键作用，特别是像心脏肾脏综合征这样由心脏和肾脏相互依赖功能失调引起的疾病。通过共培养源自人类多能干细胞的心脏和肾脏类器官，这些相互连接的模型提供了一个独特的机会，以在受控环境中研究病理生理学的相互作用。

心肾类器官的整合使研究人员能够研究连接这两个重要器官的复杂反馈机制和信号通路，揭示心脏肾脏疾病的潜在机制。这些模型提供了心脏和肾脏组织的综合表示，能够研究一个器官的功能障碍如何影响另一个器官，反之亦然。

通过使用心肾相连类器官，研究人员可以模拟疾病状况，同时在两个器官上测试治疗剂，并减少对动物模型的依赖，以研究多器官疾病。这种综合方法提供了对器官相互作用的更全面理解，并为探索复杂心脏肾脏综合征的新型治疗策略提供了平台。

B.促进药物研发：使用心肾相连类器官进行双器官评估

心肾相连类器官通过实现双器官评估，正在革命性地推动药物研发，为同时了解药物对心血管和肾脏系统的影响提供了更全面的认识。传统上，药物是针对每个器官系统分别进行评估的，这可能会忽略导致不良影响的跨器官相互作用。利用心肾相连类器官，研究人员可以评估药物对心脏和肾脏的整体影响，模拟这些器官在人体内的相互连接性。这种双器官模型允许对药物的影响进行全面分析，包括心脏组织的治疗效果和对肾脏的潜在肾毒性作用。

心肾相连类器官的相互连接性使科学家能够实时观察药物对两个器官系统的下游影响，识别在孤立评估中可能不明显的潜在跨器官交流和相互作用。这种对药物诱导的器官相互作用的早期检测对于在临床试验前精炼药物候选者至关重要，最终可以节省时间、资源和潜在地防止对患者造成伤害。

此外，心肾相连类器官提供了一个平台，通过直接评估药物对类器官功能的影响来评估药物的疗效，为改善器官健康或减轻与疾病相关的损害提供了见解。这种方法对于开发治疗高血压或糖尿病等疾病的治疗方法特别有价值，其中心脏和肾脏功能通常都会受损。

C.开创伦理替代方案：转向以人类为中心的心肾相连类器官模型

心肾相连类器官被纳入研究方案，标志着生物医学研究在伦理方面取得了重大进展。这种方法采用以人类为中心的方法，减少对传统动物实验方法的依赖。通过利用人类细胞来源的类器官，研究人员可以减少对动物实验的需求，同时提高研究成果在人类生理学上的可转化性。这一转变不仅改善了研究中的伦理考量，还减少了因动物模型中未预见的反应而导致的临床试验失败的情况。

类器官研究中使用人类来源的组织得到了干细胞技术和生物样本库的支持，确保了研究工具的开发符合伦理标准，并获得适当的捐赠者同意和隐私保护。诱导多能干细胞（iPSCs）的利用进一步增强了伦理框架，因为它允许生成类器官，而无需使用胚胎干细胞，从而解决了生物医学研究中的伦理关切。

总结

Suggestion

本文强调了心肾相连类器官作为揭示这两个器官之间动态和密切联系的宝贵工具的迫切需求。通过弥补心肾之间交流的知识空白，这些综合系统有潜力变革生物医学研究，为多器官疾病提供有针对性的干预手段。这一前沿方法，有望解锁对人类健康和疾病复杂性的前所未有的见解，最终造福全球患者。

参考信息

Revolutionizing biomedical research: The imperative need for heart–kidney-connected organoids.APL Bioeng. 2024 Feb 27;8(1):010902. doi: 10.1063/5.0190840IF: 6.0 Q1 . PMID: 38420624IF: 6.0 Q1 PMCID: PMC10901547IF: 6.0 Q1 .
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